界面新闻记者 | 陈杨界面新闻编辑 | 谢欣在近期的遗传因疗有名已全球顶级医学期刊《柳叶刀》上，封面评论指向了医学界在治疗遗传性耳聋方面的性耳新进突破性进展。这一评论写道，聋基“Lv及其同事的法最突破性研究为治疗儿童听力障碍提供了范式变革，并为治疗其他遗传性听力损失带来了希望。展已治疗整句”前述突破性研究即是儿童全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究。今年1月，接受讲完该研究结果在《柳叶刀》上发表。多人论文题为“AAV1-hOTOF Gene The遗传因疗有名已rapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）。主导该研究的性耳新进是复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟/舒易来教授团队。封面评论中的聋基“Lv”则是复旦眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生，其与王会博士、法最程晓婷主治医师、展已治疗整句陈玉鑫助理研究员、儿童王大奇助理研究员为该论文的接受讲完共一作者。柳叶刀封面该研究采用基因疗法，使OTOF基因突变引发的先天性耳聋患者恢复听力，是全球首个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验。近期，在2024全球罕见病科研论坛暨第二届中国罕见病科研及转化医学大会期间，舒易来教授介绍了该疗法的研究进展，并向界面新闻表示，目前已有12例儿童接受了前述基因治疗。当下，他希望能进一步开发这一疗法，使其成为获监管批准的药物并推广，另外也在积极寻找对该项目感兴趣的资方洽谈合作。将推进开发成为正式药物据前述发表在《柳叶刀》的论文，2022年10月到2023年6月，团队共招募了6名儿童进行单侧耳基因治疗。结果显示，其中5名儿童恢复了听力，听力阈值平均降低到45分贝，这是普通人在办公室讲话交谈的音量，即恢复到正常人六七成的听力水平。不过，另有一位患者的听力在治疗后没有改善。团队推测可能与其基线AAV中和抗体水平较高有关，这些抗体可能中和了AAV1-hOTOF药物。此外，整个试验安全可靠。恢复听力后，孩子最显而易见的变化是能对声音做出反应，语前聋的患者也就可以慢慢学会说话。舒易来提到，其中一个孩子接受治疗4周后，会回头看在身后叫他的人，8个月后可以讲句子。现在，距这名小患者接受治疗已过去一年多时间，很完整的句子他也能讲得很好。此后，团队还将AAV1-hOTOF基因治疗扩展到双耳也就是，试图还原人自然聆听三维立体声的状态。舒易来告诉界面新闻，相比单耳，双耳的好处是有定位能力，能判断出声音从哪里来。此外，在嘈杂环境中对声音有更好的分辨力。截至目前，接受AAV1-hOTOF基因治疗的患者参与的都是IIT研究（研究者发起的临床研究）。这实际上也是一种新药研发的惯例。对于创新性强、失败风险高、投入大的新疗法，研究者往往会先进行小规模的IIT研究，获得确切临床证据后，再开展相对更大规模的注册临床。这期间，舒易来团队和上海鼎新基因达成合作。后者是一家聚焦眼科和耳科基因疗法的biotech（生物科技公司）。舒易来向界面新闻表示，作为研究型医生，他们清晰地了解临床患者的需求，也在前端研发上有很丰富的经验。而中间这段从试验室到病人的过程则是产业界和公司擅长的地方。双方合作则打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路的全过程。2022年6月，AAV1-hOTOF基因疗法临床试验获得伦理委员会批准，10月正式发起临床试验招募。按照伦理和对安全性风险的考量，该研究首批试验选择了3-10岁的全聋患者。舒易来解释，医学上听力阈值大于95分贝即为全聋，也就是摩托车或飞机发动时的声音都听不到。2022年12月，首例患者接受治疗，成为全球首例先天性耳聋基因治疗。此后，在人体上确认安全性和有效性后，招募年龄放宽到1-3岁患者及成年人的治疗。基因替代疗法如何治疗先天性耳聋据统计，全球约有2600万先天性耳聋患者，其中60%由遗传因素，也就是基因缺陷引起，但尚无药可治。舒易来向界面新闻介绍，遗传性耳聋的程度通常比较重，未学会说话前就耳聋的小患者还将不具有讲话能力。目前，医学界已明确发现了150多个耳聋基因，OTOF基因就是其中之一，80%以上的OTOF患者都是重度、极重度或者完全聋。而OTOF基因有两点特别之处。一是其治病机理已经很明确，二是该基因突变的患者群体不小，在遗传性耳聋中约占2-8%。在国内的婴幼儿听神经病患者中，其突变致聋的发病率为41%。由此，OTOF基因也被这一领域的研究者看作是“离转化最近的基因”，也是舒易来团队研发基因疗法的首选。从原理上说，OTOF基因编码一种耳畸蛋白，后者参与声音刺激信号向听觉神经通路的传递过程。该基因突变后，耳畸蛋白缺失，信号传递过程中断，人无法感受到声音，也就是耳聋了。因此，一种针对OTOF基因的治疗策略便是“缺啥补啥”，将正常的OTOF基因治疗体系注射进患者内耳中，替代突变的基因正常工作。不过，这一思路实现起来也绝非易事。运送OTOF基因进入体内需要基因递送载体。如果将基因载体看作是小船，要考虑的问题至少包括：要选用什么样的船，怎么将小船带到治疗区域，怎么保证小船运载的正确基因准确“漂流”到预期位置，而不影响到其他基因等。舒易来告诉界面新闻，在耳朵上做基因治疗的优势在于，这一器官的靶细胞比较少，理论上给一部分细胞补充正确基因，就可以达到治疗效果。而且耳蜗中有液态的淋巴液，药物注射进来后可以随之流动到靶向细胞，相比于全身给药、需要将大量药物注射到血液中，耳朵注射的药物剂量很少，如水滴大小的药物。但难点也在于，耳朵结构精细，耳蜗所在的位置很深。为此，团队还专门研发了一套结合内窥镜的装备，用于微创精准递送药物。而进入临床前，基因药物本身也要经过成分设计、AAV（腺相关病毒）载体生产、在小鼠模型和非人类灵长类模型上验证安全性和有效性等过程。其中一大问题在于，OTOF基因超出单个AAV载体的“容量”。舒易来介绍，为此，团队采用了双载体的方式，将OTOF基因一拆为二，放置在“两条船”上。这类船的一个特点是，当两条船都进入同一个细胞后，船上的两段基因重组在一起，变成为完整的OTOF基因。不过，另一个不可回避的问题是，高难度、高风险、高投入的基因疗法，针对的是疑难、又对人类产生重大致死、致残的疾病，都意味着更大的开发挑战。舒易来提到，开发至IIT阶段，各方投入的资金已有三四千万元。此外，针对OTOF基因的基因治疗领域也已不是“旷野”。当下，除了舒易来团队，针对OTOF突变相关的听觉障碍，全球开发基因疗法的至少还有4个团队，且随后均已进入临床试验阶段。丁香园insight数据库显示，其中，Decibel Therapeutics、Sensorion、礼来的产品已进入I/II期，前者还将管线授权给了再生元。对此，舒易来告诉界面新闻，竞争确实激烈，但他认为，越多人做、越有竞争越好，也更有利于整个领域的发展。“如果全世界只有一家做，那转化肯定更难。”